【慢性腎臓病】初の治療薬「フォシーガ」承認…開発最終段階に複数品目、治療進展に期待

アストラゼネカのSGLT2阻害薬「フォシーガ」が、慢性腎臓病（CKD）の適応を持つ薬剤として国内初の承認を取得しました。CKDでは、ほかにも2つのSGLT2阻害薬が最終治験を行っているほか、MR拮抗薬やNrf2活性化薬なども開発の後期段階に控えています。国内には約1300万人のCKD患者がいるとされ、治療の進展に期待がかかります。

腎機能悪化・死亡リスクを39%低下

厚生労働省は8月25日、アストラゼネカのSGLT2阻害薬「フォシーガ」（一般名・ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物）を慢性腎臓病（CKD）の治療薬として承認しました。CKD治療薬の承認は国内初。末期腎不全や透析中の患者には使用できませんが、それ以外のCKD患者には2型糖尿病を合併しているか否かに関わらず投与することができます。

CKDは、糖尿病や高血圧症が原因で腎機能が低下する疾患。進行すると人工透析や腎移植が必要になるほか、脳卒中や脳梗塞で死亡するリスクが高まります。これまではCKDの適応を持つ薬剤がなく、治療には主に降圧薬のACE阻害薬やARBが使われてきました。CKDの国内患者数は1300万人に上ると推定されており、日本腎臓学会の柏原直樹理事長（川崎医科大腎臓・高血圧内科学教授）は「今回の承認は日本の多くのCKD患者にとって大きな希望になる」と期待を寄せています。

フォシーガが標的とするSGLT2は、腎臓の近位尿細管に特異的に発現するタンパク質で、ナトリウムと糖を再吸収する役割を担います。フォシーガはその働きを阻害する作用を持ち、当初は糖尿病の治療薬として開発され、日本では2014年に2型糖尿病、19年に1型糖尿病の適応で承認されました。一方、開発の過程では心臓や腎臓に対する効果もあることが示唆されたことから、それらに対する臨床開発も行われ、20年に慢性心不全の適応を取得。今回、CKDへの適応拡大の承認を得るに至りました。

ステージ2～4で尿中アルブミン排泄の増加を認めるCKD患者約4300人を対象に行われた国際共同臨床第3相（P3）試験「DAPA-CKD」では、ACE阻害薬またはARBとの併用下で、複合主要評価項目（腎機能の悪化、末期腎不全への進行、心血管死または腎不全による死亡）のリスクをプラセボに比べて39%低下。事前の想定を上回る有効性が示されたため、独立データモニタリング委員会の勧告に従って同試験は早期終了となりました。

投与対象は300万人

DAPA-CKD試験の結果について柏原氏は「CKD患者を対象としたこれまでの試験の中でも画期的な試験であり、ランドマークとなるものだ」と指摘。国は、2016年に3万9000人だった年間の新規透析導入患者数を28年までに3万5000人以下に減少させることを目指しており、柏原氏は「フォシーガの承認が、目標達成への転換点となることを期待している」と話します。

CKDに対してフォシーガが効果を発揮するのは、▽SGLT2を阻害することにより、近位尿細管でナトリウムが再吸収されず、遠位尿細管に到達するナトリウム量が増加することで、糸球体に向かう輸入細動脈が収縮し、糸球体内の圧力が低下すること▽こうした作用が、浸透圧利尿による体液過剰の補正・血圧低下といった作用と組み合わさり、腎灌流を改善すること――が関連している可能性が考えられています。

こうした作用は、複数あるSGLT2阻害薬に共通したものだと考えられ、独ベーリンガーインゲルハイムの「ジャディアンス」（エンパグリフロジン）や田辺三菱製薬の「カナグル」（カナグリフロジン水和物）がCKDを対象に開発を実施（カナグルは糖尿病性腎症が対象）。カナグルはすでに海外で承認を取得しています。

柏原氏によると、フォシーガによる治療の対象となるCKD患者はおよそ300万人。「最終的にはガイドラインにきちんと位置付ける作業が必要」としながらも、個人的見解として「有効性と安全性において既存の標準治療薬であるARBやACE阻害薬に優っていると思う。おそらく標準薬になっていく、ファーストラインになっていく可能性が高いと予想している」と話しています。

バルドキソロンメチルやフィネレノンなどP3

CKDではフォシーガに続く新薬候補が複数、国内で開発の最終段階に入っています。SGLT2阻害薬では、ジャディアンスとカナグルがいずれも国内でP3試験を実施中。ジャディアンスはフォシーガと同様に糖尿病の有無を問わず、カナグルは糖尿病性腎症を対象に開発を進めています。田辺三菱は2022年度の承認取得を目指しています。

注目は、世界初の腎機能改善薬として期待される協和キリンの「RTA402」（バルドキソロンメチル）です。同薬は、体内のストレス防御反応で中心的な役割を担う転写因子Nrf2を活性化する薬剤。幅広い抗酸化・抗炎症作用で腎機能を改善すると考えられています。糖尿病合併のCKDを対象に行った国内P2試験では、イヌリンクリアランス法で測定したGFR（糸球体濾過量）を有意に改善しており、現在はP3試験を実施中です。

アルドステロンの働きを抑えることで降圧効果を発揮するミネラルコルチコイド受容体（MR）拮抗薬も、2つの薬剤が開発を進めています。2019年に高血圧症治療薬として発売された第一三共の「ミネブロ」（エサキセレノン）は、糖尿病性腎症への適応拡大に向けたP3試験を実施中。バイエル薬品の「BAY94-8862」（フィネレノン）は、2型糖尿病を合併するCKDを対象とした2本のP3試験を終え、今年7月に米国で承認を取得しました。今年9月には糖尿病を合併していないCKDでP3試験を始めています。

来年以降、こうした薬剤が相次いで承認されることで、CKDの薬物治療は大幅な進展が見込まれます。市場としては、各薬剤の位置付けや使い分けがどのように定まっていくのか、注目されるところです。