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「心腎連関」SGLT2阻害薬で新展開…フォシーガ承認のアストラゼネカ「1つの疾患としてアプローチ」

更新日

心臓と腎臓が影響を及ぼし合って互いの機能を低下させる「心腎連関」。糖尿病治療薬として開発されたSGLT2阻害薬が、心不全や腎臓病に対する有効性を示し、治療に新たな展開が訪れています。国内では昨年11月、アストラゼネカの「フォシーガ」が慢性心不全の適応を取得し、12月には慢性腎臓病への適応拡大を申請。日本ベーリンガーインゲルハイムの「ジャディアンス」も慢性心不全への適応拡大を申請中で、慢性腎臓病でも開発の最終段階に入っています。

 

心・腎イベント抑制 糖尿病の有無問わず

「心腎連関」とは、心機能の低下と腎機能の低下が影響を及ぼし合う現象のことです。心臓と腎臓は密接に関連しており、心疾患で心臓の機能が落ちると腎臓の働きが悪くなることがありますし、逆に、腎疾患で腎臓の働きが悪くなると、その影響で心臓の機能が低下することがあります。心不全患者の生命予後は腎機能に大きく左右されることが知られており、慢性腎臓病の患者では心血管疾患のリスクが高まることもわかっています。

 

心不全も腎不全も薬物治療の中心は降圧薬ですが、近年、心臓と腎臓の両方に対する臓器保護作用を持つ薬剤として注目されているのがSGLT2阻害薬です。

 

SGLT2阻害薬はもともと、糖尿病治療薬として開発され、国内では2014年から18年にかけて6種類が発売。腎臓の近位尿細管で糖を再吸収する役割を担うSGLT2(ナトリウム・グルコース共役輸送体2)の働きを阻害し、余分な糖を尿とともに体外に排出させることで血糖を下げる薬剤ですが、15年以降、心血管イベントや腎イベントを抑制することを示すエビデンスが相次いで発表され、血糖降下作用にとどまらない多面的な臓器保護作用が注目されるようになりました。

 

国内では、▽「フォシーガ」(一般名・ダパグリフロジンプロピレングリコール、アストラゼネカ)▽「ジャディアンス」(エンパグリフロジン、日本ベーリンガーインゲルハイム)▽「カナグル」(カナグリフロジン水和物、田辺三菱製薬)――の3つのSGLT2阻害薬が、心不全と腎臓病を対象とした開発を行っています(カナグルは糖尿病性腎症のみ)。

 

慢性心不全では昨年11月、フォシーガがこのクラスの薬剤として初めて承認を取得し、ジャディアンスも適応拡大を申請。慢性腎臓病では、フォシーガが昨年12月に申請を済ませ、ジャディアンスも臨床第3相(P3)試験を行っています。カナグルは糖尿病性腎症を対象にP3試験を実施中です。

 

【SGLT2阻害薬の国内開発状況】(製品名/製造販売元/開発状況/ (一般名)/慢性心不全・慢性腎臓病) フォシーガ(ダパグリフロジン)/アストラゼネカ/承認(2020年11月)/申請(2020年12月) |ジャディアンス(エンパグリフロジン)/日本ベーリンガーインゲルハイム/申請(2020年11月)/P3 |カナグル(カナグリフロジン)/田辺三菱製薬/―/P3* |*は糖尿病性腎症 |※各社公表のパイプラインをもとに作成

 

フォシーガは、左室駆出率が低下した心不全(HErEF)の患者を対象に行ったP3試験「DAPA-HF試験」で、標準治療への上乗せで主要複合エンドポイント(心不全の悪化/心血管死)をプラセボに比べて26%低下。慢性腎臓病患者を対象とした同「DAPA-CKD」でも、主要複合エンドポイント(腎機能の悪化/心血管死または腎不全による死亡)を39%抑制しました。いずれも、2型糖尿病の有無に関わらず有効性が示されており、「心・腎保護薬」としての期待が高まっています。

 

国内の患者数は、慢性心不全が130万人、慢性腎臓病が1330万人と推定されています。両疾患への適応拡大によって、SGLT2阻害薬の市場も大きく拡大しそうです。

 

アストラゼネカ「心腎連関を意識したトータルなケア可能に」

昨年、SGLT2阻害薬として初めて慢性心不全での承認を取得し、慢性腎臓病への適応拡大を申請した「フォシーガ」。同薬を開発したアストラゼネカの緒方史子氏(執行役員 循環器・腎・代謝/消化器事業本部長)と矢島利高氏(メディカル本部 循環器・腎・代謝/消化器疾患領域統括部 統括部長)に、その意義や心・腎領域の事業戦略について聞きました。

 

――慢性心不全への適応拡大の意義は。

緒方:アンメットニーズのある領域に対し、既存薬とはまったく作用機序の異なる治療選択肢を提供できるという点で、大変意義のある適応拡大だと思っています。P3試験の結果を見ると、糖尿病の有無に関わらず、どの心不全治療薬と併用してもきちんと有効性を示していますので、多くの患者さんに使っていただける薬剤です。循環器の医師からの反響も大きく、「ぜひ使いたい」という言葉をたくさんいただいています。

 

――今回の適応拡大は、左室駆出率が低下した心不全(HFrEF)を対象としたP3試験の結果に基づいて承認されました。一方、左室駆出率が保たれた心不全(HFpEF)に対する有効性を示した薬剤はなく、より大きなアンメットニーズがあります。

矢島:慢性心不全の約半分はHFrEFで、残りのもう半分はHFpEF。残念ながら、HFpEF患者の予後を改善する薬剤は今のところ存在せず、本当に待ち望まれている薬剤です。われわれとしても、非常に大きな期待をもって臨床試験の結果を待っています。(編注:HFpEFを対象としたP3試験「DELIVER試験」は今年後半に結果が出る見込み)

 

――慢性腎臓病への適応拡大も申請中です。

緒方:循環器、腎、代謝の領域は、お互いに悪影響を与え合うので、慢性心不全に加えて慢性腎臓病の適応を取得することで、より患者の役に立てると考えています。

矢島:腎不全の患者は、心臓が悪くなればなるほど心血管死や腎不全による死亡が増えるし、逆に心不全が悪くなれば腎臓も悪くなるので、これらは1つの疾患群と捉えていいと思うんです。フォシーガはそれらに対して総合的に効果を示せるようなので、臨床現場で有用に使っていただけるのではないかと期待しています。

 

――フォシーガを中心とした循環器・腎・代謝領域の戦略は。

緒方:アストラゼネカにとって、循環器・腎・代謝という領域は重要な位置付けで、グローバルで見ても成長ドライバーになっています。互いに密接に関連している疾患だということを踏まえて、主に代謝、心不全、慢性腎臓病、この辺りの薬剤をしっかりと提供することで、疾患の進展抑制、臓器保護、予後改善を目指すという考えでポートフォリオを組んでいます。

 

 【アストラゼネカ循環器・腎・代謝領域のパイプライン】(開発段階/品名(作用機序)/対象疾患) 承認(カリウム吸着剤)/ロケルマ/高カリウム血症/ |承認/フォシーガ(SGLT2阻害薬)/慢性心不全/ |申請/ブリリンタ(P2Y12受容体拮抗薬)/2型糖尿病患者における心血管イベントの発生抑制 |申請/フォシーガ(SGLT2阻害薬)/慢性腎臓病 |P3/AZD0585(オメガ-3遊離脂肪酸)/高トリグリセリド血症 |P2/MEDI3506(抗IL-33抗体)/糖尿病性腎症 |P2/MEDI0382(GLP-1/グルカゴン受容体作動薬)/2型糖尿病/糖尿病性腎症 |P2/AZD5718(FLAP阻害薬)/慢性腎臓病 |P2/MEDI6570(抗Lox1抗体)/心筋梗塞の既往歴がある患者における心血管イベントの発生抑制 |P1/AZD5718(FLAP阻害薬)/急性冠症候群 |P1/MEDI8367(抗αvβ8抗体)/慢性腎臓病 |P1/MEDI5884(血管内皮リパーゼ阻害薬)/急性冠症候群 |P1/AZD9977(ミネラルコルチコイド受容体モジュレータ)/左室駆出率が保たれた心不全 |P1/AZD4831(MPO阻害薬)/慢性心不全 |P1/AZD8233(PCSK9 ASO)/高コレステロール血症 |※アストラゼネカのパイプラインをもとに作成

 

矢島:われわれが日本、英国、ドイツ、オランダ、ノルウェー、スウェーデンの6カ国で約77万人の2型糖尿病患者を対象に行ったリアルワールド研究では、2型糖尿病患者が最初に発症する心血管・腎疾患は慢性腎臓病が最多で、次に心不全が多いことがわかりました。心機能や腎機能を悪化させないため、糖尿病を早期に治療することは非常に重要です。そこはSGLT2阻害薬がすごく役に立てるところですし、心不全や慢性腎臓病を発症した患者についても、心腎連関を意識しながらトータルでケアすることができる。フォシーガは、早期の段階から心不全や腎臓病を発症する後期の段階まで、幅広く患者の役に立てる薬剤として成長させていきたいと思っています。

 

――そう考えると、SGLT2阻害薬は糖尿病に対してもっと積極的に使われるべきなのではないでしょうか?

矢島:日本の場合、糖尿病患者の6割くらいはDPP4阻害薬から治療が開始されています。ただ、最近の知見を踏まえると、SGLT2阻害薬をなるべく早く使っていくことが、長い目で見て患者の予後改善の重要なファクターになるのではないかと考えています。メディカルアフェアーズでも、そういった方向で活動をしています。

 

――昨年5月には、高カリウム血症治療薬「ロケルマ」(ジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物)を発売し、腎領域に参入しました。販売は好調ですか?

緒方:コロナ禍真っ只中での発売となりましたが、引き合いはすごく強く、すでにほとんどの大学病院で口座が開いています。高カリウム血症治療薬としては45年ぶりの新薬で、本当に待ち望まれていたんだと実感しています。血清カリウム値が異常に高いと、これもまた心血管疾患につながりますので、幅広く心・腎領域をカバーしていけると考えています。

 

(前田雄樹)

 

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