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【UPDATE】免疫チェックポイント阻害薬、抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体 国内開発状況まとめ

がん治療の新たな潮流となった免疫チェックポイント阻害薬。その作用機序からさまざまながん種で効果が期待されるだけに、多くの開発プログラムが進行しています。日本国内での最新の開発状況を整理しました。

 

「CTLA-4」「PD-1」「PD-L1」9品目が開発中

免疫チェックポイント阻害薬は、免疫細胞の働きを抑制する「免疫チェックポイント」を標的としたがん治療薬です。免疫チェックポイントにはいくつかの種類がありますが、国内では▽PD-1▽PD-L1▽CTLA-4――の3つ免疫チェックポイントをターゲットとした薬剤が承認されています。

 

PD-1は免疫細胞の表面にあり、がん細胞表面のPD-L1と結合するとがん細胞に対する攻撃にブレーキがかかります。CTLA-4は免疫細胞の表面にある免疫チェックポイント分子で、これに抗原提示細胞のB7(CD80/CD86)が結合するとがん細胞に対する攻撃力が弱まります。免疫チェックポイント阻害薬はPD-1とPD-L1、CTLA-4とB7の結合を阻害することで、がん細胞が免疫にかけているブレーキを解除し、免疫ががんを攻撃できるようにする薬剤です。

 

国内では、2014年に小野薬品工業の抗PD-1抗体「オプジーボ」(一般名・ニボルマブ)が登場したのを皮切りに、▽ブリストル・マイヤーズスクイブの抗CTLA-4抗体「ヤーボイ」(イピリムマブ)▽MSDの抗PD-1抗体「キイトルーダ」(ペムブロリズマブ)▽メルクバイオファーマの抗PD-L1抗体「バベンチオ」(アベルマブ)▽中外製薬の同「テセントリク」(アテゾリズマブ)▽アストラゼネカの同「イミフィンジ」(デュルバルマブ)――の計6製品が販売されています。

 

【国内で開発中の免疫チェックポイント阻害薬】(抗CTLA-4/PD-1/PD-L1抗体)(2020年7月現在・★は承認済み)(作用機序/一般名/製品名/社名): <抗CTLA-4抗体> イピリムマブ★/ヤーボイ/ブリストル・マイヤーズ/小野薬品工業 |トレメリムマブ/―/アストラゼネカ <抗PD-1抗体> ニボルマブ★/オプジーボ/小野薬品工業/ブリストル・マイヤーズ" |ペムブロリズマブ★/キイトルーダ/MSD |スパルタリズマブ/―/ノバルティスファーマ |セミプリマブ/―/サノフィ <抗PD-L1抗体> アベルマブ★/バベンチオ/メルクバイオファーマ/ファイザー |アテゾリズマブ★/テセントリク/中外製薬 |デュルバルマブ★/イミフィンジ/アストラゼネカ

 

これら6つの薬剤が適応拡大に向けた臨床試験を活発に行っているほか、アストラゼネカの抗CTLA-4抗体トレメリムマブ、ノバルティスファーマの抗PD-1抗体スパルタリズマブ、サノフィの同セミプリマブの3つが新規成分として開発中。大鵬薬品工業は2020年2月に米アーカス・バイオサイエンシズから抗PD-1抗体の日本・アジアでの開発・販売権を獲得しており、開発に乗り出す見通しです。

 

【小野/ブリストル】オプジーボ(ニボルマブ)/ヤーボイ(イピリムマブ)

【抗PD-1抗体「オプジーボ」(ニボルマブ)】(2020年7月27日現在)(適応/開発段階): 悪性黒色腫/承認14年7月 |悪性黒色腫(術後補助療法)/承認18年9月 |非小細胞肺がん(2次治療)/承認15年12月 |非小細胞肺がん(1次治療・化学療法併用/申請20年2月/ |腎細胞がん/承認16年8月 |ホジキンリンパ腫/承認16年12月 |頭頸部がん/承認17年3月 |胃がん(3次治療以降)/承認17年9月 |胃がん(1次治療・化学療法併用)/申請20年5月/ |悪性胸膜中皮腫/承認18年8月 |食道がん/承認20年2月 |MSI-High結腸・直腸がん/承認20年2月 |胃食道接合部がん・食道がん/P3 |小細胞肺がん/P3 |肝細胞がん/P3 |膠芽腫/P3 |尿路上皮がん/P3 |卵巣がん/P3 |膀胱がん/P3 |固形がん(子宮頸がん、子宮体がん、軟部肉腫)/P2 |中枢神経系原発リンパ腫/精巣原発/P2 |リンパ腫/P2 |膵がん/P2 |胆道がん/P2★先駆け審査指定制度の対象 |ウイルス陽性・陰性固形がん/P1/2 |※小野薬品工業の決算資料などをもとに作成

 

腫瘍免疫の領域で幅広い提携を結ぶ小野薬品工業と米ブリストル・マイヤーズスクイブ。2019年9月に小野薬品が「オプジーボ」(ニボルマブ)を悪性黒色腫の適応で世界に先駆けて発売し、翌15年8月にはブリストルが「ヤーボイ」(イピリムマブ)を同適応で発売。18年5月には免疫チェックポイント阻害薬初の併用療法として両剤の併用が承認されました。

 

オプジーボはこれまでに、非小細胞肺がんや胃がんなど9つのがん種で承認されており、直近では20年2月に「化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道がん」「化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)を有する結腸・直腸がん」の2つの適応拡大の承認を取得しています。

 

このほか、非小細胞肺がんに対する化学療法併用での1次治療(20年2月申請)と胃がんに対する化学療法併用での1次治療(20年5月申請)を申請中。小細胞肺がんや肝細胞がんなど7つのがんを対象に臨床第3相(P3)試験を行っています。P2試験を行っている胆道がんでは、世界に先駆けて日本で承認申請を行う新薬の審査期間を短縮する「先駆け審査指定制度」の対象に指定されています。

 

小野薬品は、20年度上期に腎細胞がんに対する1次治療としてキナーゼ阻害薬カボザンチニブ(武田薬品工業の「カボメティクス」)との併用療法を申請する予定。20年度下期には、食道がんや尿路上皮がん、胃がんに対するアジュバント療法などの申請を予定しています。

 

【「オプジーボ」と「ヤーボイ」の併用療法】(2020年7月27日現在)(適応/開発段階): 悪性黒色腫/承認18年5月 |腎細胞がん/承認18年8月 |MSI-High結腸・直腸がん/申請19年11月/ |非小細胞肺がん(1次治療)/申請19年12月/ |(1次治療・化学療法併用)/申請20年3月/ |小細胞肺がん/P3 |頭頸部がん/P3 |胃がん/P3 |悪性胸膜中皮腫/P3 |食道がん/P3 |尿路上皮がん/P3 |肝細胞がん/P3 |ウイルス陽性・陰性固形がん/P1/2 |※小野薬品工業の決算資料などをもとに作成

 

オプジーボとヤーボイの併用療法は、悪性黒色腫と腎細胞がんの2適応で承認。▽MSI-Highの結腸・直腸がん(19年11月申請)▽非小細胞肺がんに対する1次治療(19年12月申請)▽非小細胞肺がんに対する化学療法併用での1次治療(20年3月申請)――2がん種3適応でも申請中です。20年度の下期には、胃がんの1次治療(化学療法併用)や尿路上皮がんの1次治療(同)などで申請予定です。

 

オプジーボは、ヤーボイだけでなく、ブリストルの複数のがん免疫療法薬との併用療法を開発中。IDO1阻害薬「ONO-7701」との併用療法が膀胱がんを対象にP3試験に入っているほか、抗CSF-1R抗体「ONO4687」との併用療法も開発の後期段階に進んでいます。

 

【「オプジーボ」とがん免疫療法薬の併用(ヤーボイ除く)】(2020年7月27日現在)(適応/開発段階): 膀胱がん(ONO-7701併用)/P3 IDO1阻害薬 膵がん(ONO-4687併用)/P3 抗CSF-1R抗体 固形がん(ONO-4686併用)/P1/2 抗TIGIT抗体 悪性黒色腫(ONO-4482併用)/P1/2 抗LAG-3抗体 固形がん(ONO-7807併用)/P1/2 抗TIM-3抗体 固形がん(ONO-4483併用)/P1 抗KIR抗体 固形がん(ONO-4578併用)/P1 EP4受容体拮抗薬 固形がん(ONO-7475併用)/P1 Axl/Mer阻害薬 固形がん(ONO-7911併用)/P1 PEG化インターロイキン-2 |※小野薬品工業の決算資料などをもとに作成

 

【米メルク】キイトルーダ(ペムブロリズマブ)

【抗PD-1抗体「キイトルーダ」(ペムブロリズマブ)】(2020年7月27日現在)(適応/開発段階): 悪性黒色腫/承認16年9月 (術後補助療法)/承認18年12月 非小細胞肺がん/承認16年12月 (化学療法併用)/承認18年12月 (PD-L1低発現・単剤)/承認18年12月 ホジキンリンパ腫/承認17年11月 尿路上皮がん/承認17年12月 MSI-High固形がん/承認18年12月 腎細胞がん(アキシチニブ併用)/承認19年12月 頭頸部がん(単剤/化学療法併用)/承認19年12月 胃がん/申請19年10月 食道がん/申請19年9月 乳がん/P3 大腸がん/P3 前立腺がん/P3 肝細胞がん/P3 小細胞肺がん/P3 子宮頸がん/P3 非小細胞肺がん(レンビマ併用)/P3 子宮内膜がん(レンビマ併用)/P3 尿路上皮がん(レンビマ併用)/P3 肝細胞がん(レンビマ併用)/P3 進行性固形がん/P2 |※MSDのホームページをもとに作成

 

米メルク(日本法人はMSD)が開発している抗PD-1抗体「キイトルーダ」(ペムブロリズマブ)は、2016年9月に悪性黒色腫の適応で、16年12月に非小細胞肺がんの適応で承認。17年2月にこれら2適応で発売されました。

 

このほか、これまでにホジキンリンパ腫や尿路上皮がんなどでも承認されており、直近では19年12月に、腎細胞がんに対するチロシンキナーゼ阻害薬アキシチニブとの併用療法と、頭頸部がん(単剤療法と化学療法との併用療法)への適応拡大の承認を取得。18年12月にはMSI-Highの固形がんでも承認され、がん種を問わず共通のバイオマーカーに基づく適応で承認された国内初のがん治療薬となりました。

 

国内では現在、胃がんと食道がんへの適応拡大を申請中で、いずれも20年中に承認となる見通し。グローバルで提携を結ぶエーザイの抗がん剤「レンビマ」との併用療法も、非小細胞肺がんや子宮内膜がんなどでP3試験に入っています。

 

【独メルク/ファイザー】バベンチオ(アベルマブ)

【抗PD-L1抗体「バベンチオ」(アベルマブ)】(2020年7月27日現在)(適応/開発段階): メルケル細胞がん/承認17年9月 腎細胞がん(アキシチニブ併用)/承認19年12月 尿路上皮がん/申請20年5月 頭頸部がん/P3 卵巣がん/P3 卵巣がん(併用療法)/P3 BRCA遺伝子変異陽性固形がん/P2 非小細胞肺がん/P1 肝細胞がん/P1 進行固形がん/P1 |※ファイザーのホームページをもとに作成

 

独メルクが創製し、ファイザーと共同開発する「バベンチオ」(アベルマブ)は、2017年9月に国内初の抗PD-L1抗体としてメルケル細胞がんの適応で承認を取得しました。メルケル細胞がんは、神経終末部近くの皮膚最表層にできるがん細胞に由来する希少がん。頭頸部や腕など、日光にさらされることが多い部位の皮膚に発症します。日本での患者数は100人に満たないとされています。

 

19年12月には、腎細胞がんに対するアキシチニブとの併用療法への適応拡大が承認。20年5月には尿路上皮がんへの適応拡大を申請しました。ほかにも、頭頸部がんなど3つの適応でP3試験を行っています。

 

【ロシュ/中外】テセントリク(アテゾリズマブ)

【抗PD-L1抗体「テセントリク」(アテゾリズマブ)】(2020年7月27日現在)(適応/開発段階): 非小細胞肺がん(2次治療)/承認18年1月 (1次治療・化学療法併用)/承認18年12月 進展型小細胞肺がん/承認19年8月 トリプルネガティブ乳がん/承認19年9月 肝細胞がん/申請20年2月 非小細胞肺がん(アジュバント)/P3 非小細胞肺がん(ネオアジュバント)/P3 尿路上皮がん/P3 腎細胞がん(アジュバント)/P3 早期乳がん/P3 卵巣がん/P3 肝細胞がん(アジュバント)/P3 頭頸部がん(維持療法)/P3 |※中外製薬の決算資料などをもとに作成

 

ロシュグループ(日本は中外製薬)が開発を進めている抗PD-L1抗体「テセントリク」(アテゾリズマブ)は、2018年1月に非小細胞肺がんに対する2次治療の適応で承認。同年12月には1次治療に対する化学療法との併用療法が承認されました。

 

直近では、19年8月に進展型小細胞肺がん、同年9月にはトリプルネガティブ乳がんへの適応拡大が承認。20年2月には、肝細胞がんに対する抗VEGF抗体ベバシズマブとの併用療法でも申請しました。このほか、非小細胞肺がんに対するアジュバント療法などでP3試験が行われています。

 

中外によると、20年に卵巣がんと尿路上皮がんへの適応拡大を申請予定。21年には早期乳がんでの申請を予定しています。

 

【アストラゼネカ】イミフィンジ(デュルバルマブ)/トレメリムマブ

【抗PD-L1抗体「イミフィンジ」(デュルバルマブ)/抗CTLA-4抗体トレメリムマブ】(2020年7月27日現在)(適応/開発段階): |非小細胞肺がん(ステージ3)(イミフィンジ単剤)/承認18年7月 |非小細胞肺がん(ステージ3)/P3 イミフィンジ+化学放射線療法 |筋層浸潤性膀胱がん/P3 イミフィンジ+化学療法 |筋層非浸潤性膀胱がん/P3  |卵巣がん(1次治療)/P3 イミフィンジ+オラパリブ |子宮頸がん/P3  |非小細胞肺がん(術前・術後補助療法)/P3 イミフィンジ+化学療法 |非小細胞肺がん(ステージ1/2)/P3  |肝細胞がん/P3 イミフィンジ+肝動脈化学塞栓療法 |肝細胞がん(切除または焼灼療法後の補助療法)/P3 |胆道がん/P3 |非小細胞肺がん(1次治療)/P3 イミフィンジ+トレメリムマブ+化学療法 |小細胞肺がん(1次治療)/P3 イミフィンジ+トレメリムマブ+化学療法 |頭頸部がん(1次治療)/P3 イミフィンジ+トレメリムマブ |尿路上皮がん(1次治療)/P3 イミフィンジ+トレメリムマブ/ |尿路上皮がん(1次治療)/P3 イミフィンジ+トレメリムマブ+化学療法 |肝臓がん(1次治療)/P3 イミフィンジ+トレメリムマブ |限局型小細胞肺がん/P3 イミフィンジ+トレメリムマブ |非小細胞肺がん/P2 イミフィンジ+オラパリブ |固形がん/P1 |固形がん/P1 イミフィンジ+danvatirsen |固形がん/P1 イミフィンジ+トレメリムマブ |※アストラゼネカのホームページをもとに作成

 

アストラゼネカは、抗PD-L1抗体「イミフィンジ」(デュルバルマブ)と抗CTLA-4抗体トレメリムマブを開発中。イミフィンジは2018年8月にステージIIIの非小細胞肺がんを対象に発売されました。

 

イミフィンジは現在、ステージIIIの非小細胞肺がん(化学放射線療法併用)や筋層浸潤性膀胱がん(化学療法併用)、子宮頸がん(単剤)、ステージI/IIの非小細胞肺がん(単剤)などへの適応拡大に向けてP3試験を実施中。自社のPARP阻害薬オラパリブ(製品名・リムパーザ)との併用療法も卵巣がんや非小細胞肺がんを対象に開発しています。

 

トレメリムマブはイミフィンジとの併用療法を中心に開発中。非小細胞肺がんや頭頸部がん、尿路上皮がんなどでP3試験を実施中です。

 

【ノバルティス】スパルタリズマブ

【抗PD-1抗体スパルタリズマブ】(2020年7月27日現在)(適応/開発段階): BRAF遺伝子変異陽性悪性黒色腫/P3 |※ノバルティスファーマのホームページをもとに作成

 

ノバルティスが開発を進めているのは、抗PD-1抗体スパルタリズマブ(開発コード・PDR001)。BRAF遺伝子変異陽性の悪性黒色腫を対象に、BRAF阻害薬「タフィンラー」(ダブラフェニブ)/MEK阻害薬「メキニスト」(トラメチニブ)との併用療法でP3試験を行っています。

 

【サノフィ】セミプリマブ

【抗PD-1抗体セミプリマブ】(2020年7月27日現在)/(適応/開発段階): 子宮頸がん/P3 |非小細胞肺がん/P2 |※サノフィのホームページをもとに作成

 

仏サノフィは、抗PD-1抗体セミプリマブを開発中。海外では18年に「Libtayo」の製品名で皮膚扁平上皮がんを対象に承認されました。

 

日本では現在、子宮頸がんを対象にP3試験、非小細胞肺がんを対象にP1試験が行われています。

 

(前田雄樹)

(公開:2016年7月27日/最終更新:2020年7月30日)

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