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【UPDATE】免疫チェックポイント阻害薬、抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体 国内開発状況まとめ

がん治療の新たな潮流となった免疫チェックポイント阻害薬。急速に開かれていく新市場をめぐり、開発競争が繰り広げられています。

 

免疫チェックポイント阻害薬は、その作用機序からさまざまがん種で効果が期待されるだけに、多くの開発プログラムが進行しています。日本国内での最新の開発状況を整理しました。

 

「CTLA-4」「PD-1」「PD-L1」9品目が開発中

免疫チェックポイント阻害薬は、免疫細胞の働きを抑制する「免疫チェックポイント」を標的としたがん治療薬です。免疫チェックポイントにはいくつかの種類がありますが、国内では▽PD-1▽PD-L1▽CTLA-4――の3つ免疫チェックポイントをターゲットとした薬剤が承認されています。

 

PD-1は免疫細胞の表面にあり、がん細胞表面のPD-L1と結合するとがん細胞に対する攻撃にブレーキがかかります。CTLA-4は免疫細胞の表面にある免疫チェックポイント分子で、これに抗原提示細胞のB7(CD80/CD86)が結合するとがん細胞に対する攻撃力が弱まります。免疫チェックポイント阻害薬はPD-1とPD-L1、CTLA-4とB7の結合を阻害することで、がん細胞が免疫にかけているブレーキを解除し、免疫ががんを攻撃できるようにする薬剤です。

 

国内では、2014年に小野薬品工業の抗PD-1抗体「オプジーボ」(一般名・ニボルマブ)が登場したのを皮切りに、▽ブリストル・マイヤーズスクイブの抗CTLA-4抗体「ヤーボイ」(イピリムマブ)▽MSDの抗PD-1抗体「キイトルーダ」(ペムブロリズマブ)▽メルクバイオファーマの抗PD-L1抗体「バベンチオ」(アベルマブ)▽中外製薬の同「テセントリク」(アテゾリズマブ)▽アストラゼネカの同「イミフィンジ」(デュルバルマブ)――の計6製品が販売されています。

 

 国内で開発中の免疫チェックポイント阻害薬(抗CTLA-4/PD-1/PDL1抗体)

 

これら6つの薬剤が適応拡大に向けた臨床試験を活発に行っているほか、アストラゼネカの抗CTLA-4抗体トレメリムマブ、ノバルティスファーマの抗PD-1抗体スパルタリズマブ、サノフィの同セミプリマブの3つが新規成分として開発中。大鵬薬品工業は2020年2月に米アーカス・バイオサイエンシズから抗PD-1抗体の日本・アジアでの開発・販売権を獲得しており、開発に乗り出す見通しです。

 

【小野/ブリストル】オプジーボ(ニボルマブ)/ヤーボイ(イピリムマブ)

 

抗PD-1抗体「オプジーボ」(ニボルマブ)の開発状況

 

腫瘍免疫の領域で幅広い提携を結ぶ小野薬品工業と米ブリストル・マイヤーズスクイブ。2019年9月に小野薬品が「オプジーボ」(ニボルマブ)を悪性黒色腫の適応で世界に先駆けて発売し、翌15年8月にはブリストルが「ヤーボイ」(イピリムマブ)を同適応で発売。18年5月には免疫チェックポイント阻害薬初の併用療法として両剤の併用が承認されました。

 

オプジーボはこれまでに、非小細胞肺がんや胃がんなどの適応で承認されており、直近では20年2月に「化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道がん」「化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)を有する結腸・直腸がん」の2つの適応拡大の承認を取得しています。

 

オプジーボは現在、非小細胞肺がんでは2次治療以降でしか使えませんが、プラチナ製剤を含む2剤化学療法との併用で1次治療への適応拡大を申請しました。このほか、小細胞肺がんや肝細胞がんなど7つのがんを対象に臨床第3相(P3)試験を実施中。P2試験を行っている胆道がんでは、世界に先駆けて日本で承認申請を行う新薬の審査期間を短縮する「先駆け審査指定制度」の対象品目に指定されています。

 

「オプジーボ」と「ヤーボイ」の併用療法の開発状況

 

オプジーボとヤーボイの併用療法は、悪性黒色腫と腎細胞がんの2適応で承認。MSI-Highの結腸・直腸がんと非小細胞肺がんの2つの適応でも申請中で、20年中の承認が見込まれます。

 

オプジーボは、ヤーボイだけでなく、ブリストルの複数のがん免疫療法薬との併用療法を開発中。IDO1阻害薬「ONO-7701」との併用療法が膀胱がんを対象にP3試験に入っているほか、抗CSF-1R抗体「ONO4687」との併用療法も開発の後期段階に進んでいます。

 

「オプジーボ」とがん免疫療法の併用療法の開発状況(ヤーボイ除く)

 

【米メルク】キイトルーダ(ペムブロリズマブ)

 

抗PD-1抗「キイトルーダ」(ペムブロリズマブ)の開発状況

 

米メルク(日本法人はMSD)が開発している抗PD-1抗体「キイトルーダ」(ペムブロリズマブ)は、2016年9月に悪性黒色腫の適応で、16年12月に非小細胞肺がんの適応で承認。17年2月にこれら2適応で発売されました。

 

これら2適応のほか、これまでに尿路上皮がんなどでも承認されており、19年12月には、腎細胞がんに対するチロシンキナーゼ阻害薬アキシチニブとの併用療法と、頭頸部がん(単剤療法と化学療法との併用療法)への適応拡大の承認を取得。18年12月にはMSI-Highの固形がんでも承認され、がん種を問わず共通のバイオマーカーに基づく適応で承認された国内初のがん治療薬となりました。

 

国内では現在、胃がんと食道がんへの適応拡大を申請中で、いずれも20年中に承認となる見通し。グローバルで提携を結ぶエーザイの抗がん剤「レンビマ」との併用療法も、非小細胞肺癌や子宮内膜がんなどでP3試験に入っています。

 

【独メルク/ファイザー】バベンチオ(アベルマブ)

 

抗PD-L1抗体「バベンチオ」(アベルマブ)の開発状況

 

独メルクが創製し、ファイザーと共同開発する「バベンチオ」(アベルマブ)は、2017年9月に国内初の抗PD-L1抗体としてメルケル細胞がんの適応で承認を取得しました。メルケル細胞がんは、神経終末部近くの皮膚最表層にできるがん細胞に由来する希少がん。頭頸部や腕など、日光にさらされることが多い部位の皮膚に発症します。日本での患者数は100人に満たないとされています。

 

19年12月には、腎細胞がんに対するアキシチニブとの併用療法への適応拡大が承認。ほかにも、頭頸部がんなど4つの適応でP3試験を行っています。

 

【ロシュ/中外】テセントリク(アテゾリズマブ)

 

抗PD-L1抗体「テセントリク」(アテゾリズマブ)の開発状況

 

ロシュグループ(日本は中外製薬)が開発を進めている抗PD-L1抗体「テセントリク」(アテゾリズマブ)は、2018年1月に非小細胞肺がんに対する2次治療の適応で承認。同年12月には1次治療に対する化学療法との併用療法が承認されました。

 

直近では、19年8月に進展型小細胞肺がん、同年9月にはトリプルネガティブ乳がんへの適応拡大が承認。このほか、非小細胞肺癌に対するアジュバント療法などでP3試験が行われています。

 

中外によると、20年には▽肝細胞がん▽卵巣がん▽腎細胞がん▽尿路上皮がん――への適応拡大を申請予定。早期乳がんや非小細胞肺がんのアジュバント療法で21年の申請を予定しています。

 

【アストラゼネカ】イミフィンジ(デュルバルマブ)/トレメリムマブ

 

抗PD-L1抗体「イミフィンジ」(デュルバルマブ)/抗CTLA-4抗体トレメリムマブの開発状況

 

アストラゼネカは、抗PD-L1抗体「イミフィンジ」(デュルバルマブ)と抗CTLA-4抗体トレメリムマブを開発中。イミフィンジは2018年8月にステージIIIの非小細胞肺がんを対象に発売されました。

 

イミフィンジは現在、ステージIIIの非小細胞肺がん(化学放射線療法併用)や筋層浸潤性膀胱がん(化学療法併用)、子宮頸がん(単剤)、ステージI/IIの非小細胞肺がん(単剤)などへの適応拡大に向けてP3試験を実施中。自社のPARP阻害薬オラパリブ(製品名・リムパーザ)との併用療法も卵巣がんや非小細胞肺がんを対象に開発しています。

 

トレメリムマブはイミフィンジとの併用療法を中心に開発中。非小細胞肺がんや頭頸部がん、尿路上皮がんなどでP3試験を実施中です。

 

【ノバルティス】スパルタリズマブ

 

抗PD-1抗体スパルタリズマブの開発状況

 

スイス・ノバルティスが開発を進めているのは、抗PD-1抗体スパルタリズマブ(開発コード・PDR001)。BRAF遺伝子変異陽性の悪性黒色腫を対象に、BRAF阻害薬「タフィンラー」(ダブラフェニブ)/MEK阻害薬「メキニスト」(トラメチニブ)との併用療法でP3試験を行っています。

 

【サノフィ】セミプリマブ

 

抗PD-1抗体セミプリマブの開発状況

 

仏サノフィは、抗PD-1抗体セミプリマブを開発中。海外では18年に「Libtayo」の製品名で皮膚扁平上皮がんを対象に承認されました。

 

日本では現在、子宮頸がんを対象にP3試験、非小細胞肺がんを対象にP1試験が行われています。

 

(前田雄樹)

 

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