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ニュース解説

【UPDATE】5陣営がしのぎを削る免疫チェックポイント阻害薬、最新の国内開発状況まとめ

画期的な作用機序と一部患者に対する高い治療効果、そして高額な薬価で注目を集める免疫チェックポイント阻害薬。がん領域で急速に開かれていく新市場をめぐり、▽小野薬品工業と米ブリストル・マイヤーズスクイブ▽米メルク▽英アストラゼネカ▽スイス・ロシュ▽米ファイザーと独メルク――の5つの陣営が開発競争を繰り広げています。

 

免疫チェックポイント阻害薬は、その作用機序から多くのがん種への効果が期待されるだけに、多くの開発プログラムが進行しています。日本国内での最新の開発状況を整理しました。

 

 

「CTLA-4」「PD-1」「PD-L1」7品目が開発中

現在、国内で主に開発が進められている免疫チェックポイント阻害薬は▽抗CTLA-4抗体▽抗PD-1抗体▽抗PD-L1抗体――の3種類です。抗CTLA-4抗体と抗PD-1抗体は国内でもすでに承認されていますが、抗PD-L1抗体はまだ承認されていません。腫瘍免疫に関連する薬剤ではこのほか、免疫細胞を活性化する分子に対する抗体医薬も臨床試験の早期段階にあります。

 

それぞれの作用機序を簡単に見ていきます。

免疫チェックポイント阻害薬の作用機序

抗CTLA-4抗体は、免疫細胞表面のCTLA-4というタンパク質を標的とした抗体医薬です。

 

免疫細胞は、抗原提示細胞である樹状細胞からがん抗原の提示を受けると働きが活発になり、それを目印にがん細胞を攻撃します。ところが、抗原提示を受ける際、免疫細胞のCTLA-4に樹状細胞のB7というタンパク質が結合すると、逆に免疫細胞の働きが抑制され、がん細胞を攻撃できなくなります。そこで、CTLA-4に結合してB7との結合を防ぐのが抗CTLA-4抗体。ブリストル・マイヤーズの「ヤーボイ」(イピリムマブ)がこれにあたります。

 

一方、抗PD-1抗体と抗PD-L1抗体は対の関係にあります。

 

がん細胞は、免疫細胞からの攻撃を逃れるために、PD-L1というタンパク質を出し、これが免疫細胞のPD-1に結合すると、免疫細胞の働きが抑制されます。抗PD-1抗体は免疫細胞のPD-1に結合し、PD-L1との結合を阻害。抗PD-L1抗体は、がん細胞が出すPD-L1に結合し、PD-1との結合を阻害します。小野薬品工業の「オプジーボ」(ニボルマブ)や米メルク(MSD)の「キイトルーダ」(ペムブロリズマブ)は抗PD-1抗体。独メルクの「バベンチオ」(アベルマブ)は抗PD-L1抗体です。

 

国内では現在、「ヤーボイ」と「オプジーボ」、「キイトルーダ」、「アベルマブ」を含めて7品目の免疫チェックポイント阻害薬の開発が進められています。ロシュ(日本は中外製薬が開発)のアテゾリズマブとアストラゼネカのデュルバルマブは抗PD-L1抗体。アストラゼネカはさらに、抗CTLA-4抗体トレメリムマブも開発しています。

国内で開発中の免疫チェックポイント阻害薬

 

【小野・ブリストル】併用療法 メラノーマと腎細胞がんで申請

抗PD-1抗体「オプジーボ」の開発状況腫瘍免疫の領域で幅広い提携を結ぶ小野薬品工業と米ブリストル・マイヤーズスクイブ。2014年9月には小野薬品が「オプジーボ」を悪性黒色腫の適応で世界に先駆けて発売。翌15年8月にはブリストルが「ヤーボイ」を同じ適応で発売し、国内の免疫チェックポイント阻害薬市場をリードしています。

 

「オプジーボ」はこれまでに、非小細胞肺がん(15年12月)、腎細胞がん(16年8月)、古典的ホジキンリンパ腫(同年12月)、頭頸部がん(17年4月)、胃がん(サードライン、同年9月)で承認。同年12月には、悪性胸膜中皮腫と悪性黒色腫の術後補助療法の2つの適応拡大を申請しました。同時に、これまで「1回3mg/kg(体重)を2週間間隔」としてきた用法・用量を、「1回240mgを2週間間隔」に変更するための承認申請も実施。投与が簡便になるとともに、残薬の削減にもつながると期待されます。

 

現在は、食道がんなど7つの適応で臨床第3相(P3)試験を実施中。17年7月には新たに、多発性骨髄腫を対象としたP2試験を開始したことを明らかにしました。

 

「オプジーボ」と「ヤーボイ」の併用療法では17年9月、悪性黒色腫の適応で承認申請を行いました。併用療法を評価した国内P2試験での用法・用量は、「オプジーボ1回1mg/kg(体重)とヤーボイ1回3mg/kg(体重)を3週間間隔で4回、その後、オプジーボ1回3mg/kg(体重)を2週間間隔」。さらに18年1月には腎細胞がんの適応でも申請しました。このほか、非小細胞肺がんなど5つの適応でP3試験が行われています。

抗PD-1抗体「オプジーボ」と抗CTLA-4抗体「ヤーボイ」の併用療法の開発状況小野薬品とブリストルは「オプジーボ」と「ヤーボイ」のほか、開発早期段階にある▽ナチュラルキラー細胞の活性を高める抗KIR抗体リリルマブ▽免疫細胞を活性化する抗CD137共刺激受容体作動薬ウレルマブ▽LAG3免疫チェックポイント阻害薬BMS-986016――の開発・商業化でも提携しています。

 

このように、小野薬品・ブリストル陣営の強みは開発パイプラインの豊富さ。併用療法の開発に各社が力を入れる中、その可能性を最も幅広く開発できる位置にいるのは間違いなさそうです。

 

【米メルク】「キイトルーダ」尿路上皮がんが承認 4適応目

抗PD-1抗体「キイトルーダ」の開発状況米メルク(日本法人はMSD)が開発を進めているのは、抗PD-1抗体「キイトルーダ」。16年9月に悪性黒色腫の適応で、16年12月にはPD-L1陽性の非小細胞肺がんの適応で承認を取得しました。「オプジーボ」の薬価をめぐる議論のあおりを受けて発売が先送りされていましたが、17年2月に満を持して発売されました。

 

非小細胞肺がんのファーストラインを対象とした臨床試験では、ライバルの「オプジーボ」が化学療法に対する優越性を示せなかったのに対し、「キイトルーダ」はPD-L1高発現の患者で無増悪生存期間を有意に延長。この試験結果を踏まえ「キイトルーダ」は、ファーストライン(PD-L1発現率50%以上)、セカンドライン(PD-L1発現率1%以上)のいずれもで使用が可能となりました。17年11月には古典的ホジキンリンパ腫、同12月には尿路上皮がんの適応拡大が承認されました。

 

現在は、乳がん、胃がんなど8つの適応でP3試験が進行中です。胃がんの適応では「先駆け審査指定制度」(重篤な疾患に対する革新的な治療薬で、世界に先駆けて日本で申請される新薬を審査期間の短縮などにより優遇する制度)の対象品目に指定されていましたが、17年9月、オプジーボが胃がんの適応を先に取得したことから、対象品目から外されました。

 

MSDは16年4月、がん領域に強い大鵬薬品工業と「キイトルーダ」のコ・プロモーション契約を締結。がん領域での豊富な経験を持つ大鵬薬品と組むことで、先行する「オプジーボ」を追随します。

 

【独メルク・ファイザー】「バベンチオ」 メルケル細胞がんで承認

抗PD-L1抗体「バベンチオ」の開発状況2014年に腫瘍免疫領域で提携を結んだ独メルクとファイザー。独メルクが創製し、両社で共同開発する抗PD-L1抗体「バベンチオ」は、2017年9月、メルケル細胞がんの適応で承認を取得しました。抗PD-L1抗体としては国内初。メルケル細胞がんは、神経終末部近くの皮膚最表層にできるがん細胞に由来する希少がん。頭頸部や腕など、日光にさらされることが多い部位の皮膚に発症します。日本での患者数は100人に満たないとされています。

 

適応拡大では、卵巣がんと尿路上皮がん、頭頸部がんでもP3試験が進行中。新たに肝細胞がんでもP1試験に入りました。進行固形がんを対象に行っているP1試験は、ファイザーの抗CD137抗体PF-05082566との併用。非小細胞肺がんのP1試験は、第2世代のALK阻害薬として開発中のPF-06463922との併用です。

 

【ロシュ・中外】アテゾリズマブ 肺がんで近く承認

抗PD-L1抗体アテゾリズマブの開発状況ロシュグループが開発を進めているのは、抗PD-L1抗体アテゾリズマブ。日本での開発は同グループの中外製薬が担っています。2017年2月、抗PD-L1抗体としては国内で初めて、非小細胞肺がんの適応で申請を行いました。すでに厚生労働省薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会で承認が了承されており、18年1月に承認される見通しです。

 

 P3試験の段階にあるのは、現在9適応。中外製薬は、尿路上皮がんの適応でも17年中の申請を予定しているほか、18年には乳がんと腎細胞がんでも申請を予定しています。

 

【アストラゼネカ】デュルバルマブ肺がんで申請、PD-L1+CTLA-4併用 5適応でP3

抗PD-L1抗体デュルバルマブと抗CTLA-4抗体トレメリムマブの開発状況アストラゼネカは、抗PD-L1抗体デュルバルマブと抗CTLA-4抗体トレメリムマブを開発中。PD-1またはPD-L1とCTLA-4という2つの免疫チェックポイントに対する開発品を持つのは、小野薬品・ブリストル陣営とアストラゼネカのみ。1社単独ではアストラゼネカだけです。

 

詳しい時期は明らかではありませんが、17年に非小細胞肺がんの適応で承認申請を行いました。開発段階にある9つのプロジェクトのうち、デュルバルマブとトレメリムマブの併用が7つ(P3段階は5つ)を占めるのがアストラゼネカの大きな特徴です。

 

単剤での開発は非小細胞肺がんに対するデュルバルマブのみ。免疫チェックポイント阻害薬は併用によって効果が高まったり、幅広い患者に効いたりする可能性が示唆されています。アストラゼネカは、異なる作用機序の免疫チェックポイント阻害薬2剤を持つ強みを発揮したい考えです。

 

開発競争 併用療法にシフト 大型提携も

免疫チェックポイント阻害薬の開発競争は、ほかの抗がん剤との併用療法にシフトしています。

 

併用療法をめぐる提携は活発で、17年7月には英アストラゼネカと米メルクがPARP阻害薬オラパリブ(アストラゼネカ)の共同開発・商業化で世界的な提携に合意。オラパリブとデュルバルマブ、ペムブロリズマブの併用療法をそれぞれ開発することになりました。

 

日本企業ではエーザイが「レンビマ」「ハラヴェン」とペムブロリズマブの併用療法の開発で米メルクと提携。協和発酵キリンは小野薬品・ブリストル陣営、アストラゼネカ、ファイザーとそれぞれ提携し、「ポテリジオ」と免疫療法薬の併用の可能性を探っています。第一三共は自社創製の抗体薬物複合体(ADC)「DS-8201」とオプジーボの併用療法の開発でブリストルと提携を結びました。

 

【AnswersNews編集部が製薬会社を分析】

エーザイ小野薬品工業

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